Az RXR által szabályzott represszió teljes genomszintű vizsgálata bioinformatikai módszerekkel

Az RXR a magreceptorok családjába tartozó, ligand által aktivált transzkripciós faktor. Kritikus szerepet tölt be a makrofágok differenciációjában és metabolizmusában. Általános heterodimerizáló partnerként működik, dimereket alkot például a PPAR és LXR magreceptorokkal. Ligand hiányában korepresszor molekulákat köt és a célgének kifejeződését gátolja, aktivátor molekula jelenlétében megtörténik a koaktivátor-korepresszor csere, melynek következtében célgénjei aktiválódnak.
Munkánk során a receptor által feltételezhetően gátolt géneket szerettük volna azonosítani. Jól ismert, hogy ezek a mechanizmusok főként a SMRT/NCoR korepresszor komplexeken keresztül valósulnak meg. Jelen munka célja az RXR, SMRT, NCoR fehérjék genomi elhelyezkedésének vizsgálata ChIP-seq és bioinformatikai módszerek segítségével. A ChIP-seq egy nagyon hatékony technika a fehérjék genomi kötőhelyeinek felderítésére. Kísérleteink során több mint 5000 RXR kötőhelyet azonosítottunk, majd publikus adatbázisból letöltöttük és újra feldolgoztuk a SMRT, NCoR ChIP-seq kísérletek eredményeit. Az adatok egyértelműen bizonyítják, hogy a magreceptor és a gátló fehérjék teljes genom szinten jelentős számban együtt helyezkednek el. Ezután meghatároztuk a három vizsgált fehérje által együttesen kötött genomi régiókat és a hozzájuk legközelebb elhelyezkedő génekhez annotáltuk azokat. Az így kapott gén listán gén ontológia analízist végeztünk, melynek eredménye egyértelműen kimutatta, hogy a receptorral egy komplexben elhelyezkedő gátló fehérjék főként gyulladásos géneket szabályozhatnak.
A jövőben makrofág specifikus RXR hiányos állatokon fogjuk vizsgálni a receptor által gátolt gének biológia funkcióját in vivo modell rendszerekben.
Eredményeink egy RXR dependens, gátló mechanizmus jelenlétét sugallják makrofágokban, amely főképp gyulladásban és metasztázisban szerepet játszó génekhez köthető. Adataink közelebb vihetnek bennünket azoknak a molekuláris mechanizmusoknak a megértéséhez, amelyek a RXR gátló képességén keresztül a makrofágok sejtspecifikus génkifejeződését meghatározzák.