A cidofovir kezelés késői terápiás kudarca genetikai és epigenetikai változások nélkül súlyos humán papillomavírus (HPV) 11 asszociált juvenilis légúti papillomatosisban

A cidofovir széles spektrumú antivirális szer, melyet sok esetben sikerrel alkalmaznak agresszív humán papilomavírus (HPV) asszociált légúti papillomatosisok kezelésére. Esetünkben egy HPV11-asszociált juvenilis légúti papillomatosisban szenvedő beteg kezelésére alkalmaztak intralaesionalis cidofovir terápiát laryngealis és lágy szájpadi lokalizációban. A kezdeti klinikai és virológiai terápiás sikert követően a HPV11 kópiaszáma mindkét lokalizációban emelkedni kezdett, amit a tünetek megjelenése és súlyosbodása követett; majd a vírus DNS kópiaszámok a kezelés előtti értékekre tértek vissza.
Célunk annak vizsgálata volt, hogy cidofovir kezelés terápiás kudarca hátterében állhat-e genetikai vagy a HPV11 LCR-ét (long control region) érintő epigenetikai változás. E kérdések megválaszolásához (i) meghatároztuk a cidofovir terápia előtti időszakból származó (laryngealis), a kezelésre reagáló és már nem reagáló (laryngealis és lágy szájpadi) elváltozásból vett mintákban kimutatott HPV11 teljes genom szekvenciáját; (ii) biszulfid-modifikációt követően vizsgáltuk az LCR metilációs mintázatát; (iii) és összevetettük szekvenciáinkat a génbanki teljes genom szekvenciákkal, a HPV11 genomok filogenetikai helyének meghatározásához.
A vizsgált öt szekvencia nukleotidsorrendje teljes egyezést mutatott. A génbanki teljes genom szekvenciákhoz hasonlítva mintáinkban egyedi nukleotid különbséget mutattunk ki az E5 és L1 nyitott leolvasási keret területén, de ezek nem eredményeztek aminosav-cserét. A LCR-ban két egyedi nukleotid-cserét mutattunk ki a 7480. és 7902. pozícióban, utóbbi közvetlenül a vírus replikációját szabályozó E2 virális fehérje kötőhelye mellett található. Az LCR metilációs mintázatát vizsgálva sem találtunk különbséget, a CpG szigetek minden esetben nem metilált formában voltak jelen.
A terápia kudarcának hátterében nem mutattunk ki a vírus genomot érintő genetikai és epigenetikai változásokat, tehát az nem virológiai okra vezethető vissza. Az LCR-ban talált egyedi polimorfizmusok/mutációk azonban magyarázhatják a vírus magas virulenciáját, ami szintén hozzájárulhatott a cidofovir terápia kudarcához.