Bevezetés: A refrakter/relabáló Hodgkin lymphoma (HL) kezelése, különösen autológ őssejt átültetést követő relapszus esetén még mindig kihívást jelent. Számos epigenetikai folyamat mellett a hisztonok acetilációja olyan gének expressziójára van hatással, mint a sejtproliferáció, angiogenezis és immunitás, ezért a hiszton deacetilázok népszerű terápiás célpontá váltak. A hiszton deacetiláz-inhibitorok (HDACi) HL-ban tapasztalt in vitro és in vivo előnyös hatásáról számos tanulmány szól. Vizsgálataink során a HDACi-k első osztályába tartozó SNDX-275 in vitro hatását tanulmányoztuk HL sejtvonalakon (HD-LM2, L-428, KM-H2).
Anyagok és módszerek: A sejtproliferációt és sejthalált MTS assay-vel, Annexin V/PI és FACS analízis segítségével tanulmányoztuk. A gén- és fehérjeexpressziót RT-PCR, Western-blot és immunhisztokémia segítségével vizsgáltuk. Multiplex assay segítségével állapítottuk meg 30 citokin és kemokin szintjét.
Eredmények: A SNDX-275 dózis- és időfüggő módon idézett elő sejthalált (IC50 a szubmikromoláris tartományban 72 óra inkubálás után). A kezelés növelte a hiszton-3 acetilációt, a p21 expressziót és aktiválta az intrinsic apoptózis útvonalat az XIAP (X-linked inhibitor of apoptosis protein) expresszió csökkentése révén, ami caspase 9 és 3 aktivációval kapcsolódott. A SNDX-275 csökkentette a Bcl-2 és Bcl-xL expressziós szintjét, nem érintette viszont az Mcl-1 és Bax szinteket. Kombinációs kísérletekben demonstráltuk, hogy a Bcl-2 inhibitor ABT-737 és Obatoclax szignifikánsan növelték a SNDX-275 hatását. A SNDX-275 modulálta a vizsgált sejtek citokin/kemokin termelését, emelkedett IL-12 p40-70, IP10, és RANTES, valamint csökkent IL-13, IL-4 és TARC szinteket találtunk. Számos HDACi indukálja CTA-k (cancer testis antigen) expresszióját, a SNDX-275 kevésbé befolyásolta ezeket.
Következtetés: Kimutattuk, hogy a SNDX-275 antiproliferatív hatással bír HL-ben, mely apoptózis indukciót, citokin/kemokin szintek szabályzását és kismértékű CTA indukciót foglal magában. A SNDX-275 második fázisú vizsgálatai jelenleg is folynak, a kombinációs vizsgálatok pedig ígéretes alapot nyújthatnak további klinikai vizsgálatokhoz.